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成果转化

李贵登研究员和David Baltimore教授在《Nature Reviews Immunology》综述: mRNA 可变剪接开启肿瘤免疫治疗新篇章

 

近年来,以CAR-T和TCR-T为基础的过继性T细胞免疫疗法(Adoptive T cell therapy)是目前肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。相较于CAR-T,TCR-T具有更广泛的靶抗原库,在实体瘤治疗中具有很大的应用潜力,但目前仍存在困难和挑战,特别是对自身抗原反应引起的脱靶毒性以及交叉反应毒性,探寻新的肿瘤特异性抗原靶点是目前临床上的迫切需求。

 

2019年7月30日,《Nature Reviews Immunology》杂志在线发表了中国医学科学院澳门威斯尼斯人网址44李贵登研究员和加州理工学院诺贝尔奖奖获得者David Baltimore合著的题为“Alternative mRNA splicing in cancer immunology”的综述性文章,主要探讨了mRNA加工过程中,尤其是mRNA可变剪接所产生的剪接异构体作为潜在的肿瘤免疫治疗靶点的可行性以及安全性问题,并深入分析了以选择性剪接变体为靶点的免疫治疗在临床上所面临的挑战。

 

 

RNA可变剪接(alternative splicing)是真核细胞调控蛋白表达的一个重要机制,它使得同一基因能够编码产生多种转录本。可变剪切形式复杂多样,同时不仅在正常细胞表达调控、生物体发育中发挥重要作用,而且与人类许多系统性疾病甚至肿瘤的发生均密切相关。在肿瘤细胞中,一些重要基因通过可变剪接产生不同于正常细胞中的剪接异构体,并直接导致了肿瘤的发生发展。目前,直接或间接研究证据表明,肿瘤组织中相关基因的可变剪切可能会是TCR-T细胞治疗的理想的抗原靶点来源之一,其在肿瘤组织中的数量以及重要性远远超过人们的预期。肿瘤免疫治疗靶抗原库将会因选择性剪接变体而扩容。

 

该文章还重点论述了为筛选理想的选择性剪接抗原目前所面临的挑战主要包括:肿瘤组织特异剪接变体的鉴定、剪切变体抗原肽在细胞膜表面递呈的预测和验证、可变剪切产生的新生抗原的特异性以及交叉反应性的探究、可变剪辑产生的新生抗原的免疫原性的检测、肿瘤异质性和进化对靶向可变剪切抗原的免疫治疗的影响。

 

可变剪接变体来源的新抗原极大的扩充了肿瘤特异性靶抗原库,尽管其筛选和鉴定以及临床应用还面临多种挑战,但是筛选出肿瘤组织特异、高免疫原性的新抗原作为细胞免疫治疗的潜在靶点,会使更多的肿瘤病人受益。

 

 

李贵登研究员简介:

李贵登,2012年在加州大学尔湾分校 (University of California, Irvine)获得博士学位,之后加入诺贝尔奖获得者David Baltimore在加州理工学院(California Institute of Technology)的实验室进行博士后研究。现已全职加入中国医学科学院澳门威斯尼斯人网址44。李贵登研究员长期从事免疫及肿瘤的转化医学研究,在Nature Methods (一作兼共同通讯作者,2019), Nature Reviews Immunology(最后通讯作者,2019),Trends in Immunology(最后通讯作者,2019;第一作者,2013), Blood(一作兼共同通讯作者,2018),Lab on a Chip(共同一作,2018),Cell Reports(第一作者,2013)等国际学术一流期刊发表论文及综述多篇,并拥有1项国际专利。李贵登课题组将继续致力于肿瘤微环境免疫调控,T细胞受体和T细胞免疫治疗相关研究。目前该课题组正在招聘副研究员/助理研究员、博士后和科研助理。期待感兴趣的同仁/同学的加入!

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41577-019-0195-7

 

参考文献:

Frankiw L, D. Baltimore*, and G. Li*, Alternative mRNA splicing in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 2019, Jul, 30. doi: 10.1038/s41577-019-0195-7.